尽管学术造假很大程度上推翻了Aβ*56寡聚物的研究方向，但并不意味着“β淀粉样蛋白假说”也被动摇了根基。

Aβ淀粉样蛋白假说是阿尔茨海默症所有致病假说中，流传最久的。它的出现还要从阿尔茨海默症的发现者阿尔茨海默先生说起。1906年，德国病理学家艾洛斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名痴呆症患者的大脑后，观察到了脑中的斑块与其他蛋白沉积。但他并不知道他们的具体组分是什么。直到1984年，科学家们发现这些斑块的主要组成部分是Aβ淀粉样蛋白。1991年，人们找到了家族性阿尔茨海默症的一些突变基因，发现它们编码了Aβ淀粉样蛋白的前体。这些不同时期零零散散的证据拼凑在一起，似乎暗示了Aβ淀粉样蛋白的沉积可能诱发了一系列反应，并损害了神经元的功能，从而导致了阿尔茨海默症的痴呆症状。Aβ淀粉样蛋白假说也因此出现。人们开始相信阻止Aβ淀粉样蛋白的沉积，应该是最合理的治疗策略。

1906年，最早描述阿尔茨海默病的德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默医生

瑞典乌普萨拉（Uppsala）大学医学院教授李晋萍告诉本刊，此次论文造假并不能撼动Aβ假说在学术界的地位。Aβ蛋白其实是每个人正常代谢都会产生的，但是Aβ蛋白一旦在人脑内聚集成斑块，就会对人脑神经元产生毒性，这基本上是学界公认的。

科学研究发现，Aβ蛋白其实是人体大脑中另一种叫做APP的蛋白在两种分泌酶的先后作用下形成的产物，因此APP也叫淀粉样前体蛋白。业内学者曾对来自中东的一些家族做过研究。结果显示，APP蛋白基因中有很多种突变，但如果分布在可生成Aβ蛋白的两个酶切点附近，这类人得阿尔茨海默症的概率很高。而这一观察在冰岛也发现了新证据，研究人员在APP突变点发现了某种保护基因，此基因会降低APP被切割成为Aβ蛋白的概率，大概会下降40%左右，携带有这种保护基因的人，患阿尔茨海默症的数量大幅减少。从遗传学来看，APP蛋白被切割后产生的Aβ淀粉样蛋白，虽然目前不见得就是问题的根源，但在阿尔茨海默症的致病中，是非常关键的一个要素。

漫长研发路

大脑是人类最复杂、最精密的器官，即便Aβ淀粉样蛋白看起来与阿尔茨海默症有种种关联，但它仍然是一个尚未被证实的“假说”。过去近20年，人们在Aβ假说这条药物管线上，所取得的成就非常有限，只有一个“成功”案例。2021年，美国FDA批准了一款新药阿杜卡玛单抗，此药物基于Aβ假说所研制，被寄予厚望，上市后却引来了巨大争议，并引发FDA（美国食品药品监督管理局）三名官员离职。这款定价为56000美元/年的药物，被诟病的药物有效性试验证据不足、大约30%受试者出现脑水肿副作用等问题。

阿尔茨海默症被称为医药界的“天坑”。数据显示，预计到2050年，全球阿尔茨海默症患病人数将达到1.3亿，并且有年轻化的趋势，治疗费用将达6万亿美元，从商业角度看，这是一个有着巨大潜力的市场。在中国2.64亿60岁以上老人中，至少有1000万不同严重程度的阿尔茨海默症患者，阿尔茨海默症每年所致的社会总经济负担高达1万亿元，是癌症经济负担的5倍。除此之外，阿尔茨海默症还会给患者和家庭带来人际、社会和心理上的种种问题。

《都挺好》剧照

全球诸多制药公司都先后下注阿尔茨海默症，据不完全统计，人类为攻克阿尔茨海默症，投入已超过6000亿美元，但结果却是数百个临床试验项目的失败。据医学权威期刊《柳叶刀》数据，阿尔茨海默症的药物研发总成功率仅为0.4%，相比之下，整个药物产业研发总成功率为4.1%，这意味着，阿尔茨海默症药物研发成功率还不到整个药物产业平均值的八分之一。

随着越来越多人在漫长而耗资巨大的药物研发过程中看不到希望，学界和业界对阿尔茨海默症药品的研发思路也发生了变化。

沈颖捷认为，业界对于阿尔茨海默症的制药靶点都过于集中在病理机制的下游。临床失败的原因一言难尽，也因各靶点而异。最近被批准上市的Aβ抗体药，其实就相当于清除大脑中的垃圾。“我觉得比起被动地清除垃圾更重要的是搞清楚为什么会产生这些垃圾，我们现在正在做的就是往这个病的源头拓宽，去缓解致使APP过度代谢的那些根本原因，这样有了对的靶点才能做出有效的药。“

另一方面，阿尔茨海默症药物研发已经不再被Aβ假说“垄断”。在秦琪看来，早些时候，人们更喜欢“一元论”，虽然各个假说研究者之间也都知道，彼此的假说并不矛盾，但大家更多的还是钻在自己的圈子里找病因，恨不得一个病因能解释你这个病所有的症状。她把这种现象比作盲人摸象，“各个科学家都在关注自己的领域，他们摸得可能是大象的鼻子、大腿或耳朵，但都不是整体。”但近几年来，人们更倾向于“多元论”。秦琪记得，起码在2019年的时候，在阿尔茨海默症领域权威杂志AMD（Alzheimer's disease）上，就曾发表过一篇对阿尔茨海默症“系统论”的文章。这意味着人们对这个病的致病机制，又多了些“不同系统交互和多元因素致病”方向的观察和研究。而这样的思路，也直接导致了药物研发端的改变。

根据前阿尔茨海默症药物发现基金会（ADDF）发布的《2021年阿尔茨海默症临床试验报告》指出，现有的研发管线已经不再专注于Aβ蛋白，在118款处在临床阶段的疗法中，有高达77%的疗法针对错误折迭蛋白（包括Aβ蛋白假说和tau蛋白假说）以外的创新靶点。这些新领域包括衰老和神经退行性疾病病理等多个相关领域，包括：神经保护、炎症、线粒体和代谢功能等等。

整个学界从来没有在研发新型药物的道路上松懈过。至少在秦琪所在医院正进行的临床实验中，已经看到有不少希望，其中一款针对Aβ的假说研发的药物，临床3期就有比较好的表现。

英国的护理人员带着老年人到海滨散步。这是他们日常锻炼的一部分，这些人里有些是痴呆症患者（视觉中国供图）

但同时，阿尔茨海默症的药物研发周期一般要10到20年，这是一个漫长的过程。现阶段，面对阿尔茨海默症，病人真的“无药可施”吗？答案也并非如此。秦琪告诉本刊，现在治疗患者主要是两种办法，一种是非药物干预，例如40赫兹电刺激、认知训练等；第二种就是药物治疗，不过这里严格来说不是药物所起到的作用不是“治疗”，而是减缓病的进一步恶化。“在患者轻度痴呆的时候，我们有可能通过药物使患者延迟7-10年发展到中度痴呆，但无法让他们永远停留在这个阶段，这也是我们医学界感到无力的地方。“

秦琪告诉本刊，现在应对阿尔茨海默症的最好办法就是“早发现，早治疗”。如果患者在疾病前期就被发现，通过药物治疗是有一定可能性使患者终生维持在这个状态的。她希望，在病人病情稳定的时间窗口内，人类能发现突破性的治疗方案。